Posts Tagged ‘endocannibinoidi’

La scoperta del sistema endocannabinoide (parte 1)

maggio 27, 2008

Nel 1990 sono stati scoperti dei recettori capaci di legarsi con il principio attivo della Cannabis (THC), come se il nostro organismo fosse predisposto all’uso di cannabinoidi. Nel 1992 si è scoperto che anche il nostro organismo produce una sostanza definita “endocannabinoide” (anandamide), in grado di legarsi agli stessi recettori dei cannabinoidi naturali, similarmente alle endorfine, sostanze prodotte dal nostro organismo e che agiscono come la morfina o l’eroina (diacetilmorfina) introdotte dall’esterno. Numerosi sono i lavori scientifici che evidenziano l’efficacia del trattamento dei cannabinoidi in diverse situazioni cliniche:
1) trattamento della nausea e del vomito per pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia
2) stimolazione dell’appetito nei pazienti affetti da AIDS e che presentano una sindrome da deperimento
3) trattamento della spasticità nella sclerosi multipla e nelle lesioni midollari (ancora in corso studi clinici controllati)
4) terapia del dolore cronico di varie patologie. Il loro impiego ha promettenti potenzialità in alcune forme particolari di dolore cronico (dolore da spasticità muscolare, dolore neuropatico) scarsamente sensibili agli antidolorifici convenzionali. I cannabinoidi nell’animale hanno dimostrato proprietà analgesiche, paragonabili a quelle dei cosidetti “oppiacei minori” e presentano azione sinergica, ossia aumentano l’efficacia della morfina nel trattamento del dolore, permettendo una riduzione del dosaggio e quindi degli effetti collaterali della morfina stessa. Esistono dati molto consistenti nell’animale ed ancora pochi nell’uomo. In Italia sta partendo uno studio multicentrico che coinvolge Roma (Az. Policlinico Umerto I, Univ. “La Sapienza”), Torino (Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista) e New York (Beth Israel Medical Center) in pazienti oncologici. Si tratta di uno studio randomizzato, multicentrico, verso placebo della durata di 4 settimane, il cui obiettivo è la valutazione dell’efficacia analgesica THC nel paziente oncologico con dolore medio-grave, in associazione con la morfina. Inoltre lo studio si propone di dimostrare il miglioramento della qualità di vita misurata attraverso i parametri emozionali, la riduzione della nausea e della cachessia neoplastica. I pazienti saranno trattati con morfina solfato o con morfina solfato più THC: CBD (un estratto intero della pianta di Cannabis sativa), assunto per spray oromucoso. Un gruppo di pazienti sarà trattato con sola Morfina Solfato, un gruppo con Morfina Solfato + spray oromucoso ed un gruppo con Morfina Solfato + placebo. In Italia l’uso medico dei derivati della cannabis è stato molto difficoltoso poiché non esistono fonti legali di approvvigionamento e non esistono sul mercato italiano prodotti a base di Cannabis e derivati e mentre invece è possibile importare legalmente dall’estero questi prodotti, in particolare da altri paesi dell’U.E., naturalmente su prescrizione medica (art. 2 del D.M. 11/02/1997). Tuttavia la procedura è molto complessa e richiede diversi passi: una richiesta di importazione del medico curante con il consenso informato del paziente va inoltrata, attraverso una farmacia ospedaliera o altra farmacia della ASL territoriale di competenza, al Ministero della Salute – Ufficio Centrale Stupefacenti – che dovrà rilasciare un “nulla osta”. Nella nuova legge NON è previsto l’uso terapeutico di derivati naturali o sintetici della cannabis. Nella Cannabis Sativa, pianta erbacea annua appartenente alla famiglia delle Cannabinacee, sono state individuate numerose sostanze chimiche quali il cannabinolo, il cannabidiolo ed il TCH o delta-9-tetraidrocannabinolo (delta-9-THC). Il THC è componente attivo più noto della Cannabis e può essere considerato il capostipite della famiglia dei fitocannabinoidi. E’ un composto che agisce sul sistema nervoso centrale (SNC): induce euforia, distorsione della percezione temporale, alterazione delle percezioni uditive e visive, sedazione (tutte azioni che vengono sfruttate nell’uso ricreativo della droga). Inoltre presenta altre azioni psicoattive che possono essere utilizzate a scopo terapeutico: azione antidolorifica, antinausea, anticinetosica, stimolante dell’appetito, riduttiva della pressione endoculare ed il tremore. Agisce anche su numerosi organi periferici quali i polmoni (dilatazione alveolare), cuore (tachicardia), apparato vascolare (vasodilatazione) e sistema immunitario (inibizione della funzione immunitaria). Gli studi sull’azione del delta-9-THC, isolato da Gaoni e Mechoulam nel 1964, portarono all’ipotesi che i cannabinoidi esogeni dovevano agire attraverso un sistema di recettori cellulari specifici. Nel 1990 Matsuda e colleghi identificarono nel cervello del ratto un recettore specifico, accoppiato a una proteina G, capace da un lato di legare il THC e dall’altro di inibire l’adenilato-ciclasi. A questo punto, pensando al sistema degli oppioidi endogeni, fu naturale cercare la sostanza endogena capace di legarsi e di attivare il recettore. E nel 1992, Devane e colleghi isolarono il primo endocannabinoide e lo chiamarono anandamide, in sanscrito “beatitudine eterna”. Negli anni successivi si scoprirono altri endocannabinoidi, il 2-arachinodil glicerolo e 2-arachinodil glicerile, composti endogeni che agiscono sugli stessi recettori cui si lega il THC esogeno ed inducono gli effetti tipici dei composti attivi della Cannabis. Lo studio del sistema endocannabinoide permise di identificare i principali siti in cui sono presenti i recettori per i cannabinoidi, si riconobbero due tipi diversi di recettori, chiamati: CB1, presente sia nel sistema nervoso centrale (SNC) sia in quello periferico e CB2, presente principalmente nelle cellule immunitarie e nel sistema autonomico. I cannabinoidi interagiscono con un ampio spettro di neurotrasmittori e neuromodulatori quali acetilcolina, dopamina, acido gamma-aminobutirrico (GABA), istamina, serotonina, glutammato, noradrenalina, prostaglandine e oppiodi endogeni. Parte degli effetti farmacologici possono essere spiegati sulla base delle interazioni con questi sistemi recettoriali, come per esempio l’effetto sulla spasticità per le interazioni con i sistemi GABAergico, glutammergico e dopaminergico. La distribuzione dei recettori dei cannabinoidi nel cervello suggerisce un ruolo fisiologico nel controllo del dolore, del movimento e della percezione, nella regolazione degli stati emotivi, simile e complementare a quella esercitata dalle endorfine sia a livello centrale che periferico, nei processi d’apprendimento e della memoria, ed ha aperto la strada alla comprensione delle loro potenzialità terapeutiche. Le principali aree funzionali con maggior concentrazione di recettori CB sono: corteccia cerebrale (processi cognitivi ed apprendimento), ippocampo, (memoria), gangli basali e cervelletto (controllo dell’attività locomotoria), sostanza grigia periacqueduttale, corno posteriore del midollo spinale (modulazione del dolore), centri ipotalamici, (regolazione dell’appetito) nonché, in organi del sistema immunitario (leucociti periferici, timo, milza, pancreas).

Possibili usi clinici della cannabis
Preparati a base di cannabis, naturali o sintetici, vengono utilizzati in diverse patologie, ma allo stato attuale non vi sono dati clinici sostanziali circa la loro reale efficacia in tutte le patologie proposte; è infatti possibile distinguere patologie nelle quali A) l’effetto è scientificamente dimostrato: terapia della nausea e del vomito da chemioterapia e stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento AIDS-correlata, B) l’effetto è relativamente confermato: dubbio effetto del THC nella spasticità in pazienti affetti da sclerosi multipla o lesione spinale, dolore cronico e sindrome di Tourette, come anche in disturbi del movimento (distonia e discinesie iatrogene), nell’asma e nel glaucoma, C) l’effetto non è del tutto confermato: viene riferito beneficio nelle allergie, patologie infiammatorie, epilessia, singhiozzo intrattabile, depressione, disturbi bipolari, ansia, dipendenza da oppiacei e alcol, disturbi del comportamento in pazienti con malattia di Alzheimer, D) studi ancora in corso: possibile uso terapeutico nel danno ipossico del SNC, nelle patologie autoimmuni e come prevenzione delle patologie neoplastiche Stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento AIDS-correlata: è noto che il mantenimento di un adeguato apporto calorico e peso corporeo è di importanza critica nel determinare la prognosi dei pazienti con infezione da HIV. Quando, per la presenza di infezioni dell’apparato digerente, non si riesce a garantire un adeguato apporto di cibo, possono comparire segni di malnutrizione. Se il peso corporeo scende oltre una certa soglia si instaura il quadro della cosiddetta wasting syndrome (sindrome da deperimento), che è spesso associato ad una prognosi infausta. Nei pazienti con sindrome da deperimento sono stati ottenuti risultati insoddisfacenti con la maggior parte dei farmaci studiati quali stimolanti dell’appetito. Il megestrol acetato, un derivato del progesterone che ad alte dosi (320-640 mg/die) ha prodotto qualche risultato in termini di aumento di peso, dovuto però prevalentemente ad un aumento del grasso corporeo. La capacità dei derivati della Cannabis di stimolare l’appetito è nota da tempo e costituisce un’esperienza comune per i molti che ne fanno un uso “ricreativo”. Alcune evidenze aneddotiche hanno suggerito la possibilità dell’utilizzo di questa proprietà a fini terapeutici nei pazienti HIV positivi (Grinspoon, 1993). Studi su volontari sani hanno confermato che il fumo di marijuana aumenta l’appetito e l’assunzione di cibo, incrementando il peso corporeo (Foltin, 1988). Recentemente un gruppo di ricercatori italiani ha dimostrato che il sistema dei cannabinoidi endogeni ha un ruolo centrale nella regolazione dell’apporto di cibo (Di Marzo, 2001) e successivamente diversi studi clinici controllati hanno confermato, in pazienti HIV positivi, l’efficacia nella stimolazione dell’appetito di un cannabinoide sintetico, il dronabinol. La FDA ne ha autorizzato l’uso quale “stimolante per l’appetito” nei pazienti con perdita di peso AIDS-correlata a partire dal 1992; il farmaco è stato successivamente registrato, con questa specifica indicazione, anche in alcuni paesi europei. È stato posto il problema delle possibili interazioni negative, in questi pazienti, della Cannabis con il sistema immunitario e di possibili interazioni dannose tra i farmaci antivirali e i derivati della Cannabis, dal momento che gli inibitori delle proteasi e il THC utilizzano, a livello epatico, analoghe vie metaboliche. Il primo studio ha coinvolto 67 pazienti in terapia con inibitori delle proteasi. Uno studio ha dimostrato che non ci sono differenze statisticamente significative per quanto riguarda l’andamento dei livelli del virus nel sangue tra i tre gruppi che assumevano rispettivamente cannabis per inalazione, dronabinol e placebo (Abrams, 2001); nei pazienti trattati con derivati della Cannabis (naturali o sintetici che fossero) si è osservato un guadagno medio di 2.2 kg di peso corporeo, contro 0.6 kg di quelli trattati con placebo. È risultato che i cannabinoidi, sia naturali che sintetici, non hanno avuto alcun impatto negativo sull’efficacia delle terapie antivirali nelfinavir e indinavir nei pazienti con AIDS e oltre a stimolare l’appetito, sono efficaci anche nel ridurre la nausea e altri effetti collaterali dei farmaci antivirali. Al (Kosel, 2002). I derivati della Cannabis sono stati definiti dalla British Medical Association un utile strumento nella terapia delle infezioni da HIV, sul quale puntare l’attenzione per ulteriori approfondimenti (Robson, 1998).

Fonte: leadershipmedica

Annunci

La scoperta del sistema endocannabinoide (parte 2)

maggio 27, 2008

Trattamento della nausea e del vomito nei pazienti in chemioterapia
Ogni anno in Italia circa 300 mila pazienti affetti da tumore si sottopongono a trattamenti di chemioterapia. Si tratta di terapie talora molto debilitanti e che si accompagnano a numerosi effetti collaterali. Molti dei farmaci chemioterapici comunemente utilizzati inducono frequentemente nausea e vomito. E questo è un problema importante, poiché questi pazienti spesso sono già molto debilitati e, non riuscendo a mantenere un regolare apporto di cibo, deperiscono ulteriormente. I farmaci antiemetici possono a loro volta avere effetti collaterali anche sul sistema nervoso centrale, in particolare sedazione. Le prime testimonianze dell’azione positiva del fumo di Cannabis nel controllare la nausea e il vomito causati dalla chemioterapia risalgono agli anni settanta. L’efficacia antiemetica del delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) è stata confermata da numerosi studi controllati con placebo e con farmaci antiemetici convenzionali che evidenziano che i cannabinoidi risultavano più efficaci delle terapie convenzionali.
Una revisione pubblicata recentemente British Medical Journal (Tramèr, 2001) ha selezionato trenta lavori che rispondono a criteri di validità scientifica, coinvolgenti circa millequattrocento pazienti. In tutti questi studi l’efficacia antiemetica dei cannabinoidi è risultata superiore a quella dei farmaci convenzionali: proclorperazina, metoclopramide, clorpromazina, tietilperazina, aloperidolo, domperidone e alizapride.
I derivati della Cannabis, sia quelli naturali che quelli sintetici, agiscono stimolando i recettori CB1 presenti nelle aree del cervello deputate al controllo del vomito (Darmani, 2001) ed è stato recentemente suggerito che il sistema cannabinoide endogeno abbia un ruolo di primo piano nella modulazione in questa funzione.

Cannabis e Sclerosi Multipla.
La sclerosi multipla (SM), è una patologia che colpisce nel mondo circa 3.000.000 individui, 400.000 in Europa e 50.000 in Italia. Fra le malattie di origine neurologica è quella che provoca maggior numero di disabili. Ogni anno, in Italia, si verificano 1.800 nuovi casi, uno ogni 4 ore, un abitante colpito ogni 1.200. Il 60% dei pazienti con SM lamenta dolore. Nei soggetti affetti le cellule del sistema immunitario distruggono la guaina mielinica che protegge le cellule dei nervi nel cervello e nel midollo spinale, inducendo decorsi e quadri clinici molto variabili. Essa causa una varietà di sintomi spesso cronici, tra cui spasticità muscolare e spasmi, dolore, tremore e problemi vescicali. Diverse evidenze hanno supportato l’opinione che gli elementi psicoattivi contenuti nella Cannabis sativa possano agire positivamente sui diversi sintomi associati alla malattia, in particolare sulla spasticità, il dolore, i disturbi urinari e le alterazioni del sonno, disturbi presenti soprattutto nella fase progressiva di malattia e per i quali, ancora oggi, la gestione risulta difficoltosa. Numerosi sono gli articoli pubblicati, per lo più su riviste prestigiose, sull’argomento: 35 lavori su modelli animali e biologici (ricerca bibliografica con parole chiave: cannabis, experimental research and laboratory research), 17 articoli relativi a protocolli sperimentati sull’uomo (trials clinici di fase II e III) e 44 articoli di revisione dell’argomento.
Nel 2003 è stato pubblicato un ampio studio multicentrico, randomizzato placebo-controllato su 630 pazienti con SM per il trattamento sintomatico (Zajicek JP), che non ha evidenziato effetti significativi della cannabis (estratto cannabis o THC) utilizzata dai pazienti per un periodo di 15 settimane sulla spasticità muscolare. Tuttavia una maggioranza di pazienti che ha assunto il farmaco ha ritenuto che questo avesse ridotto i sintomi della loro spasticità, con un miglioramento anche della deambulazione, così come del dolore. Non vi è una spiegazione chiara sulla differenza riscontrata fra i risultati oggettivi e soggettivi sulla spasticità; il gruppo di ricerca ha suggerito come ciò possa forse riflettere una riduzione delle manifestazioni della spasticità piuttosto che un effetto sulla rigidità del muscolo di per sé. Nel 2005 lo stesso autore ha pubblicato i dati relativi agli effetti del trattamento nei 502 pazienti che avevano deciso di continuare la terapia in sperimentazione per 12 mesi, dimostrando anche a lungo termine un, seppur limitato, effetto positivo su alcuni aspetti della disabilità, in particolare sulla spasticità (Zajicek JP, JNNP 2005).

Fonte: leadershipmedica

La scoperta del sistema endocannabinoide (parte 3)

maggio 27, 2008

Freeman RM (Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006) ha recentemente pubblicato i dati relativi ad un possibile effetto benefico della cannabis sui disturbi urinari in pazienti con SM: i tre gruppi a differente trattamento (estratto cannabis, THC o placebo) hanno mostrato una riduzione significativa del disturbo urinario: del 38% nel gruppo trattato con estratto cannabis , del 33% nel gruppo THC e del 18% nel gruppo placebo, Brady CM (Mult Scler 2004) ha effettuato uno studio aperto relativo al possibile effetto della cannabis sui disturbi urinari in pazienti affetti da SM.
Sono stati studiati 15 pazienti trattati per otto settimane con THC:CBD e per altre otto settimane solo con THC. La raccolta dei dati ha mostrato un significativo miglioramento dell’urgenza minzionale, della nicturia e del numero di episodi di incontinenza. Anche la soggettiva percezione di dolore, spasticità e qualità del sonno hanno mostrato un significativo miglioramento. Recentemente Rog DJ (Neurology 2005) ha trattato con THC: CBD 66 pazienti con SM e dolore centrale refrattario ai trattamenti per cinque settimane tramite uno studio randomizzato in doppio-cieco placebo-controllato a gruppi paralleli. Il trattamento attivo è risultato ben tollerato e ha mostrato un’effettiva efficacia nel ridurre il dolore e i disturbi del sonno. Alcuni studi hanno invece mostrato un effetto sul dolore centrale neuropatico. Svendsen KB (BMJ 2004), tramite uno studio cross-over randomizzato in doppio-cieco placebo-controllato ha somministrato dronabinolo per os per tre settimane e placebo per altre tre settimane, dopo un periodo di pausa tra le due fasi di trattamento della durata di due settimane. I 24 pazienti trattati con farmaco attivo hanno mostrato una significativa riduzione del 21% del dolore provato rispetto a quello percepito all’inizio dello studio, ed un importante sollievo soggettivo. In Letteratura vi sono pertanto numerose pubblicazioni che suggeriscono un effetto terapeutico della Cannabis e dei suoi derivati. Tali dati richiamano l’attenzione sulla necessità di studi più accurati e più estesi per definire l’efficacia, il dosaggio, le indicazioni terapeutiche e gli effetti indesiderati, nonché per stabilire quali componenti dell’estratto di Cannabis siano maggiormente efficaci e se i singoli componenti siano più o meno attivi dell’estratto grezzo in cui sono tutti presenti. In Italia i prof. C. Pozzilli e M. Inghilleri stanno terminando un importante studio sugli effetti di Satixex nella SM.

Azione analgesica nel dolore oncologico
I cannabinoidi posseggono proprietà analgesiche, paragonabili a quelle dei cosi detti “oppiacei minori” ed aumentano l’efficacia della morfina nel trattamento del dolore ed il loro impiego ha promettenti potenzialità nella terapia del dolore oncologico, (3,4). Nella terapia del dolore severo oncologico, la morfina rappresenta un farmaco cardine il cui uso prolungato determina peraltro effetti collaterali indesiderati di una certa importanza: costipazione, depressione respiratoria, nausea, oltre che tolleranza e dipendenza fisica.
L’analgesia da cannabinoidi, dimostrata in modelli animali, è duratura, con potenza simile agli oppiodi e ben tollerata.
Infatti gli effetti collaterali indesiderati non sono, di solito, gravi: in acuto: psicoattivi (disforia, rallentamento del pensiero, alterazioni della percezione spazio-tempo, vertigini, ansia e attacchi di panico), alterazioni della funzione motoria; in cronico: compromissioni immunologiche, dipendenza in gruppi “ad alto rischio”, neoplasie (nei fumatori di marijuana). I cannabinoidi possono inibire il dolore agendo attraverso i recettori CB1 o CB2-like a vari livelli: a livello encefalico dove regolano la trasmissione sinaptica impedendo il rilascio del neurotrasmettitore del sistema antimocicettivo discendente a livello spinale dove è alta la concentrazione di recettori cannabinoidi CB1 a livello delle afferenze nocicettive. Inoltre l’attivazione dei recettori CB1-like e CB2-like regola l’inizio del dolore nel tessuto cutaneo, suggerendo possibilità che i cannabinoidi oltre ad una azione spinale e sopraspinale partecipano nel ridurre i segnali dolorosi a livello del tessuto.

Fonte: leadershipmedica