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Nel 1990 sono stati scoperti dei recettori capaci di legarsi con il principio attivo della Cannabis (THC), come se il nostro organismo fosse predisposto all’uso di cannabinoidi. Nel 1992 si è scoperto che anche il nostro organismo produce una sostanza definita “endocannabinoide” (anandamide), in grado di legarsi agli stessi recettori dei cannabinoidi naturali, similarmente alle endorfine, sostanze prodotte dal nostro organismo e che agiscono come la morfina o l’eroina (diacetilmorfina) introdotte dall’esterno. Numerosi sono i lavori scientifici che evidenziano l’efficacia del trattamento dei cannabinoidi in diverse situazioni cliniche:
1) trattamento della nausea e del vomito per pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia
2) stimolazione dell’appetito nei pazienti affetti da AIDS e che presentano una sindrome da deperimento
3) trattamento della spasticità nella sclerosi multipla e nelle lesioni midollari (ancora in corso studi clinici controllati)
4) terapia del dolore cronico di varie patologie. Il loro impiego ha promettenti potenzialità in alcune forme particolari di dolore cronico (dolore da spasticità muscolare, dolore neuropatico) scarsamente sensibili agli antidolorifici convenzionali. I cannabinoidi nell’animale hanno dimostrato proprietà analgesiche, paragonabili a quelle dei cosidetti “oppiacei minori” e presentano azione sinergica, ossia aumentano l’efficacia della morfina nel trattamento del dolore, permettendo una riduzione del dosaggio e quindi degli effetti collaterali della morfina stessa. Esistono dati molto consistenti nell’animale ed ancora pochi nell’uomo. In Italia sta partendo uno studio multicentrico che coinvolge Roma (Az. Policlinico Umerto I, Univ. “La Sapienza”), Torino (Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista) e New York (Beth Israel Medical Center) in pazienti oncologici. Si tratta di uno studio randomizzato, multicentrico, verso placebo della durata di 4 settimane, il cui obiettivo è la valutazione dell’efficacia analgesica THC nel paziente oncologico con dolore medio-grave, in associazione con la morfina. Inoltre lo studio si propone di dimostrare il miglioramento della qualità di vita misurata attraverso i parametri emozionali, la riduzione della nausea e della cachessia neoplastica. I pazienti saranno trattati con morfina solfato o con morfina solfato più THC: CBD (un estratto intero della pianta di Cannabis sativa), assunto per spray oromucoso. Un gruppo di pazienti sarà trattato con sola Morfina Solfato, un gruppo con Morfina Solfato + spray oromucoso ed un gruppo con Morfina Solfato + placebo. In Italia l’uso medico dei derivati della cannabis è stato molto difficoltoso poiché non esistono fonti legali di approvvigionamento e non esistono sul mercato italiano prodotti a base di Cannabis e derivati e mentre invece è possibile importare legalmente dall’estero questi prodotti, in particolare da altri paesi dell’U.E., naturalmente su prescrizione medica (art. 2 del D.M. 11/02/1997). Tuttavia la procedura è molto complessa e richiede diversi passi: una richiesta di importazione del medico curante con il consenso informato del paziente va inoltrata, attraverso una farmacia ospedaliera o altra farmacia della ASL territoriale di competenza, al Ministero della Salute – Ufficio Centrale Stupefacenti – che dovrà rilasciare un “nulla osta”. Nella nuova legge NON è previsto l’uso terapeutico di derivati naturali o sintetici della cannabis. Nella Cannabis Sativa, pianta erbacea annua appartenente alla famiglia delle Cannabinacee, sono state individuate numerose sostanze chimiche quali il cannabinolo, il cannabidiolo ed il TCH o delta-9-tetraidrocannabinolo (delta-9-THC). Il THC è componente attivo più noto della Cannabis e può essere considerato il capostipite della famiglia dei fitocannabinoidi. E’ un composto che agisce sul sistema nervoso centrale (SNC): induce euforia, distorsione della percezione temporale, alterazione delle percezioni uditive e visive, sedazione (tutte azioni che vengono sfruttate nell’uso ricreativo della droga). Inoltre presenta altre azioni psicoattive che possono essere utilizzate a scopo terapeutico: azione antidolorifica, antinausea, anticinetosica, stimolante dell’appetito, riduttiva della pressione endoculare ed il tremore. Agisce anche su numerosi organi periferici quali i polmoni (dilatazione alveolare), cuore (tachicardia), apparato vascolare (vasodilatazione) e sistema immunitario (inibizione della funzione immunitaria). Gli studi sull’azione del delta-9-THC, isolato da Gaoni e Mechoulam nel 1964, portarono all’ipotesi che i cannabinoidi esogeni dovevano agire attraverso un sistema di recettori cellulari specifici. Nel 1990 Matsuda e colleghi identificarono nel cervello del ratto un recettore specifico, accoppiato a una proteina G, capace da un lato di legare il THC e dall’altro di inibire l’adenilato-ciclasi. A questo punto, pensando al sistema degli oppioidi endogeni, fu naturale cercare la sostanza endogena capace di legarsi e di attivare il recettore. E nel 1992, Devane e colleghi isolarono il primo endocannabinoide e lo chiamarono anandamide, in sanscrito “beatitudine eterna”. Negli anni successivi si scoprirono altri endocannabinoidi, il 2-arachinodil glicerolo e 2-arachinodil glicerile, composti endogeni che agiscono sugli stessi recettori cui si lega il THC esogeno ed inducono gli effetti tipici dei composti attivi della Cannabis. Lo studio del sistema endocannabinoide permise di identificare i principali siti in cui sono presenti i recettori per i cannabinoidi, si riconobbero due tipi diversi di recettori, chiamati: CB1, presente sia nel sistema nervoso centrale (SNC) sia in quello periferico e CB2, presente principalmente nelle cellule immunitarie e nel sistema autonomico. I cannabinoidi interagiscono con un ampio spettro di neurotrasmittori e neuromodulatori quali acetilcolina, dopamina, acido gamma-aminobutirrico (GABA), istamina, serotonina, glutammato, noradrenalina, prostaglandine e oppiodi endogeni. Parte degli effetti farmacologici possono essere spiegati sulla base delle interazioni con questi sistemi recettoriali, come per esempio l’effetto sulla spasticità per le interazioni con i sistemi GABAergico, glutammergico e dopaminergico. La distribuzione dei recettori dei cannabinoidi nel cervello suggerisce un ruolo fisiologico nel controllo del dolore, del movimento e della percezione, nella regolazione degli stati emotivi, simile e complementare a quella esercitata dalle endorfine sia a livello centrale che periferico, nei processi d’apprendimento e della memoria, ed ha aperto la strada alla comprensione delle loro potenzialità terapeutiche. Le principali aree funzionali con maggior concentrazione di recettori CB sono: corteccia cerebrale (processi cognitivi ed apprendimento), ippocampo, (memoria), gangli basali e cervelletto (controllo dell’attività locomotoria), sostanza grigia periacqueduttale, corno posteriore del midollo spinale (modulazione del dolore), centri ipotalamici, (regolazione dell’appetito) nonché, in organi del sistema immunitario (leucociti periferici, timo, milza, pancreas).

Possibili usi clinici della cannabis
Preparati a base di cannabis, naturali o sintetici, vengono utilizzati in diverse patologie, ma allo stato attuale non vi sono dati clinici sostanziali circa la loro reale efficacia in tutte le patologie proposte; è infatti possibile distinguere patologie nelle quali A) l’effetto è scientificamente dimostrato: terapia della nausea e del vomito da chemioterapia e stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento AIDS-correlata, B) l’effetto è relativamente confermato: dubbio effetto del THC nella spasticità in pazienti affetti da sclerosi multipla o lesione spinale, dolore cronico e sindrome di Tourette, come anche in disturbi del movimento (distonia e discinesie iatrogene), nell’asma e nel glaucoma, C) l’effetto non è del tutto confermato: viene riferito beneficio nelle allergie, patologie infiammatorie, epilessia, singhiozzo intrattabile, depressione, disturbi bipolari, ansia, dipendenza da oppiacei e alcol, disturbi del comportamento in pazienti con malattia di Alzheimer, D) studi ancora in corso: possibile uso terapeutico nel danno ipossico del SNC, nelle patologie autoimmuni e come prevenzione delle patologie neoplastiche Stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento AIDS-correlata: è noto che il mantenimento di un adeguato apporto calorico e peso corporeo è di importanza critica nel determinare la prognosi dei pazienti con infezione da HIV. Quando, per la presenza di infezioni dell’apparato digerente, non si riesce a garantire un adeguato apporto di cibo, possono comparire segni di malnutrizione. Se il peso corporeo scende oltre una certa soglia si instaura il quadro della cosiddetta wasting syndrome (sindrome da deperimento), che è spesso associato ad una prognosi infausta. Nei pazienti con sindrome da deperimento sono stati ottenuti risultati insoddisfacenti con la maggior parte dei farmaci studiati quali stimolanti dell’appetito. Il megestrol acetato, un derivato del progesterone che ad alte dosi (320-640 mg/die) ha prodotto qualche risultato in termini di aumento di peso, dovuto però prevalentemente ad un aumento del grasso corporeo. La capacità dei derivati della Cannabis di stimolare l’appetito è nota da tempo e costituisce un’esperienza comune per i molti che ne fanno un uso “ricreativo”. Alcune evidenze aneddotiche hanno suggerito la possibilità dell’utilizzo di questa proprietà a fini terapeutici nei pazienti HIV positivi (Grinspoon, 1993). Studi su volontari sani hanno confermato che il fumo di marijuana aumenta l’appetito e l’assunzione di cibo, incrementando il peso corporeo (Foltin, 1988). Recentemente un gruppo di ricercatori italiani ha dimostrato che il sistema dei cannabinoidi endogeni ha un ruolo centrale nella regolazione dell’apporto di cibo (Di Marzo, 2001) e successivamente diversi studi clinici controllati hanno confermato, in pazienti HIV positivi, l’efficacia nella stimolazione dell’appetito di un cannabinoide sintetico, il dronabinol. La FDA ne ha autorizzato l’uso quale “stimolante per l’appetito” nei pazienti con perdita di peso AIDS-correlata a partire dal 1992; il farmaco è stato successivamente registrato, con questa specifica indicazione, anche in alcuni paesi europei. È stato posto il problema delle possibili interazioni negative, in questi pazienti, della Cannabis con il sistema immunitario e di possibili interazioni dannose tra i farmaci antivirali e i derivati della Cannabis, dal momento che gli inibitori delle proteasi e il THC utilizzano, a livello epatico, analoghe vie metaboliche. Il primo studio ha coinvolto 67 pazienti in terapia con inibitori delle proteasi. Uno studio ha dimostrato che non ci sono differenze statisticamente significative per quanto riguarda l’andamento dei livelli del virus nel sangue tra i tre gruppi che assumevano rispettivamente cannabis per inalazione, dronabinol e placebo (Abrams, 2001); nei pazienti trattati con derivati della Cannabis (naturali o sintetici che fossero) si è osservato un guadagno medio di 2.2 kg di peso corporeo, contro 0.6 kg di quelli trattati con placebo. È risultato che i cannabinoidi, sia naturali che sintetici, non hanno avuto alcun impatto negativo sull’efficacia delle terapie antivirali nelfinavir e indinavir nei pazienti con AIDS e oltre a stimolare l’appetito, sono efficaci anche nel ridurre la nausea e altri effetti collaterali dei farmaci antivirali. Al (Kosel, 2002). I derivati della Cannabis sono stati definiti dalla British Medical Association un utile strumento nella terapia delle infezioni da HIV, sul quale puntare l’attenzione per ulteriori approfondimenti (Robson, 1998).

Fonte: leadershipmedica

L’efficacia analgesica dei cannabinoidi è maggiore nel dolore neuropatico che in quello nocicettivo, nel dolore cronico rispetto all’acuto e presenta azione sinergica con gli oppioidi. Diverse sono le evidenze sperimentali che indicano che l’uso combinato di morfina e cannabinoidi può offrire vantaggi nella terapia del dolore severo oncologico, in particolare in quello resistente agli oppioidi. L’interazione morfina-THC è sinergica, cioè l’effetto prodotto è maggiore della somma degli effetti provocati dai singoli farmaci (Cichewitz et al 2004).

L’effetto analgesico della morfina o della codeina è potenziato dall’associazione con THC a dosi di per sé inefficaci e anche l’effetto analgesico di altri oppiacei? è potenziato dal THC (Cichewitz et al 1999). Dati indicano che anche la morfina potenzia l’analgesia da THC. Sia il naloxone che il composto SR141716A (antagonista dei recettori CB1 cannabici) bloccano l’effetto analgesico dell’associazione. La reciproca capacità di liberare endocannabinoidi o oppioidi endogeni potrebbe giustificare il potenziamento d’azione dei due sistemi.
I promettenti risultati ottenuti con gli animali da laboratorio sia dopo trattamento acuto che cronico costituiscono un approccio promettente per la terapia del dolore. Infatti il sinergismo tra morfina e TCH permette di associare basse dosi dei due farmaci così riducendo i loro effetti collaterali e di rallentare lo sviluppo della tolleranza alla morfina. Inoltre l’utilizzo di associazioni ben titolate di oppioidi e cannabinodi potrebbe migliorare la qualità della terapia del dolore oncologico, poiché oltre che aumentare la potenza dell’effetto analgesico, è possibile ridurre i sintomi della emesi e della anoressia. Infatti i problemi difficilmente risolvibili nella terapia palliativa sono diversi: anoressia, perdita di peso, cachessia, nausea e vomito, dolore moderato – severo, ansia, depressione ed i cannabinoidi rappresentano, al momento, l’unico farmaco che sia efficace nel ridurre la maggior parte di questi sintomi. E un singolo trattamento che aumenta l’appetito, diminuisce nausea e vomito, migliora il dolore e l’umore, può essere un potenziale e utile strumento nella medicina palliativa.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali dell’uso cronico di queste sostanze, sicuramente significativi quali compromissioni immunologiche, dipendenza in gruppi “ad alto rischio”, è importante ricordare che l’aspettativa di vita dei pazienti che potrebbero ricevere terapia con cannabinoidi e morfina è purtroppo molto breve: qualche settimana o mesi. Infine è da ricordare che gli effetti della cannabis sull’umore, sul sonno e sullo stress sono aspetti importanti che dovrebbero essere considerati nei trial clinici. Infatti l’euforia viene spesso descritta come “effetto collaterale da cannabinoidi”. É realmente un’”esperienza spiacevole”, nei malati terminali? Esistono peraltro ancora troppi pochi dati nell’uomo sull’efficacia terapeutica dell’associazione morfina-cannabinodi nel dolore severo oncologico (Naef et al 2003) ( Gw Webside 2005).

In Italia si sta preparando uno studio multicentrico internazionale che coinvolge Az. Policlinico Umberto I, Università di Roma La Sapienza (prof. R.Cerbo, C. Cartoni, E. Cortesi, C. Reale e L. Frati), Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista (Prof. A.Mussa e E. Torta), Beth Israel Medical Center NY (prof. M. Pappagallo). E’ uno studio randomizzato, multicentrico, della durata di 4 settimane (28 giorni) con una popolazione di 270 pazienti, il cui obiettivo primario è la valutazione dell’efficacia analgesica del THC in terapia adiuvante con gli oppioidi rispetto alla sola terapia con gli oppioidi. Inoltre sarà valutato il miglioramento della qualità di vita (riduzione della disabilità, dei sintomi ansiosi e depressivi e del comportamento di malattia, attenzione all’incremento dell’appetito) e la riduzione della nausea e vomito nei diversi gruppi. I farmaci in studio sono il THC:CBD Morfina solfato per os (20-60 mg).

Fonte: leadershipmedica